Использование двойного Nd:YAG/Er:YAG лазера по сравнению с местным применением стероидов для лечения склерозирующего лихена вульвы: рандомизированное контролируемое испытание

1. Введение
Склерозирующий лихен (далее в статье СЛ) представляет собой воспалительный дерматоз с образованием рубцов, характеризующийся лимфоцитарной реакцией, которая развивается, преимущественно, в коже в области гениталий. Даже хотя на ранней стадии СЛ возможна ремиссия, при отсутствии лечения заболевание может прогрессировать до необратимых структурных изменений, включая резорбцию малых половых губ, сращение клиторального капюшона и стеноз входа во влагалище и уретры. При отсутствии лечения у пациенток в течение жизни имеет место риск развития плоскоклеточного рака 3,5% – 5%.

Рекомендуемым методом терапии первой линии для лечения СЛ является местное применение мощных кортикостероидов. Терапия кортикостероидами уменьшает воспаление, ослабляет выраженность симптомов, предотвращает прогрессирование болезни и снижает потенциал малигнизации, но ее необходимо продолжать в течение всей жизни. Некоторые пациенты могут отрицательно относиться к терапии кортикостероидами, что может приводить к нарушению режима терапии и стероидной фобии, и в некоторых случаях стероиды могут не помогать. Лазерная терапия может дать новый альтернативный вариант лечения СЛ вульвы. В большинстве когортных исследований и рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) использовался фракционный аблятивный CO₂ лазер (10 600 нм).

В настоящем исследовании мы изучили безопасность, переносимость и эффективность новой концепции двойного лазера неодимовый: иттрий-алюминиевый гранат (Nd:YAG)/эрбиевый: иттрий- алюминиевый гранат (Er:YAG) для лечения СЛ вульвы. В противоположность CO₂ лазеру, луч неаблятивного Nd:YAG лазера (1064 нм) проникает через слои ткани с гиперкератотическими и склеротическими изменениями, не повреждая чувствительный эпителий вульвы. Nd:YAG лазер излучается с большой длительностью импульса с целью индуцирования однородной реакции на тепло в глубокой субэпителиальной дерме, где происходит регенерация (> 5 мм). Это приводит к ремоделированию коллагена и неоваскуляризации. Гиперкератоз эпителия, гиперплазия эпителия и другие изменения кожи удаляются на дополнительном этапе воздействия аблятивным Er:YAG лазером (2940 нм).

Исследование было спланировано как РКИ с целью сравнения применения Nd:YAG/Er:YAG лазера с рекомендуемой терапией первой линии для лечения склерозирующего лихена вульвы. Мы предполагаем, что терапия двойным лазером является эффективной и безопасной и дает результаты, аналогичные получаемым при лечении стероидами.

2. Методы

2.1 Дизайн и участники исследования

Настоящее исследование представляет собой одноцентровое РКИ с активным контролем, инициированное исследователем, проводимое в амбулаторном специализированном медицинском учреждении. Исследование одобрено Комитетом по этике медицинского учреждения (EKOS 19/056, BASEC-ID: 2019-00634) и было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT03926299). Пациентки дали информированное согласие. Протокол клинического исследования был опубликован. При сообщении результатов настоящего испытания авторы следовали рекомендациям Единых стандартов представления результатов испытаний (CONSORT) (Рисунок 1). Протокол исследования и план статистического анализа приведены в Приложении.

Критериям для включения в исследование соответствовали женщины с клиническим диагнозом СЛ вульвы и балльной оценкой клинической картины СЛ ≥ 4, установленной врачом. Общая балльная оценка СЛ включает оценку шести клинических показателей: (1) эрозии, (2) гиперкератоз, (3) трещины, (4) сращение, (5) стеноз и (6) атрофия (изменения архитектуры вульвы, такие как сжатие малых половых губ и клитора, но также бледная, сухая и тонкая кожа вульвы со снижением эластичности). Каждый показатель оценивается как 0 (норма / нет), 1 малое число признаков / умеренно) или 2 (четкие признаки / выраженно). Поэтому общая балльная оценки СЛ имеет диапазон от 0 (норма) до 12 (наиболее выраженно). Общая балльная оценка СЛ ≥ 4 определяет СЛ с вероятностью > 90 %. Хотя эта балльная оценка СЛ не является общепризнанным инструментом, она была валидирована для клинической диагностики и оценки СЛ и использовалась в нескольких клинических исследованиях, касающихся. Биопсия показана, если имеются сомнения относительно клинического диагноза, в случает отсутствия ответа на лечение, или, если имеется подозрение (пред)раковый процесс.

Для избежания перекрестного взаимодействия методов лечения, предшествующее применение стероидов было прекращено за 6 недель или более до исходной оценки. Критериями исключения являлись любое сопутствующее местное или системное лечение СЛ, острые или рецидивирующие инфекции мочеполовой системы, индекс массы тела > 35 кг/м2, ≤ 3 месяцев с момента родов / аборта / операции в нижнем отделе живота, беременность, кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования, начало лечения вагинальными экстрогенами в предшествующие 3 месяца, наличие противопоказаний для лазерной терапии, предшествующее / онкологическое заболевание как причина появления симптомов и любое состояние, отрицательно влияющее на соблюдение условий исследования.

2.2 Набор пациенток в исследование

На скрининговом визите за месяц до визита исходной оценки (Рисунок 2) пациентки давали информированное согласие на участие в испытании и на публикацию псевдоминизированных данных. После публикации участники получат подробные сведения о результатах в форме статьи / информационного письма, транслируемого вебинара, сообщения в интернете или беседы, подходящей для аудитории неспециалистов.

2.3 Рандомизация

При визите исходной оценки участники, соответствующие критериям, были рандомизированы в группу, получающую лазерную терапию, или группу, получающую лечение стероидами, в отношении 2:1. Пациентки были стратифицированы по балльной оценке СЛ, отражающей выраженность клинической картины (4–6: низкая балльная оценка СЛ [НСЛ]; ≥ 7: высокая балльная оценка СЛ [ВСЛ]). Для достижение балльной оценки СЛ ≥ 7 (ВСЛ), по крайней мере, один из шести критериев оценки СЛ должен был оцениваться как 2 (выраженный уровень). Для каждого слоя была применена блоковая рандомизация. Координатор исследования организовывал процесс рандомизации без контакта с пациентками. В последующем маркированные и запечатанные конверты для каждого слоя были вскрыты последовательно врачом-исследователем. По причине наличия групп, получавших совершенно разное лечение, слепой метод в отношении пациенток не применялся. Клинические данные независимо оценивали по баллам два врача-исследователя.

РИСУНОК 1 Схема согласно CONSORT (Единые стандарты представления результатов испытаний).

РИСУНОК 2 Дизайн исследования. Пациентки с СЛ были рандомизированы на группу, получавшую лазерную терапию, и группу, получавшую лечение стероидами. Они получали или лечение Nd:YAG/Er:YAG лазером с проведением процедур в исходный момент и через 1, 2 и 4 месяца, или снижающимися дозами высокоактивных стероидов, применявшихся местно (I фаза: 4 дня/неделя в течение 8 недель; II фаза: 4 дня/неделя каждую 2-ю неделю в течение 8 недель; III фаза: 4 дня/неделя каждую 4-ю неделю в течение 8 недель). Оценка в период наблюдения выполнялась через 6 месяцев. ИСХ — исходный уровень; X — визиты исследования V1–V6. У пациенток группы, получавшей лечение стероидами, V3 не было.

2.4 План исследования и вмешательство

Пациенткам в группе, получавшей лазерную терапию, было проведено четыре процедуры лечения двойным Nd:YAG/Er:YAG лазером (лазер FotonaSmooth SP^® Spectro, Модель M021-4AF/3) в исходный момент и через 1, 2 и 4 месяца. Эта лазерная установка является исследовательской, предназначенной для лечения СЛ вульвы. Группа сравнения получала стандартизованное местное лечение стероидами в течение 6 месяцев. Результат анализировали при визите в период наблюдения через 6 месяцев (Рисунок 2).

Неаблятивное лечение Nd:YAG лазером осуществлялось пятью проходами с помощью насадки R33 / размер пятна 9 мм. Лазер устанавливали в режим PIANO (импульсы длительностью 5 с) с плотностью потока в интервале от 70 до 100 Дж/см², начиная с низкой плотности потока при первой процедуре лазерной терапии, но увеличивая его при последующих процедурах в зависимости от переносимости пациенткой.

Последующее аблятивное воздействие Er:YAG лазером удаляло поверхностные неровности при использовании наконечника R11 / размер пятна 5 мм. Лазер был установлен на режим MSP (короткие импульсы длительностью 100 мкс), 2 Гц и плотность потока в интервале от 1 до 3 Дж/см², в зависимости от переносимости пациенткой. Переносимости оценивали путем регистрации дискомфорта / боли (визуальная аналоговая шкала [ВАШ] 0–10) и нежелательных явлений во время и непосредственно после каждой процедуры лазерной терапии и путем документирования применения (по выбору) местных анестетиков до / во время процедуры лазерной терапии.

Пациенток в группе, получавшей лечение стероидами, лечили согласно швейцарской схеме со стандартными интервалами Университетской клиники в Цюрихе. Мазь или крем клобетазол 0,05 % наносили местно четыре вечера в неделю, каждую в течение месяцев 1 и 2 (I фаза), четыре вечера в неделю через неделю в течение месяцев 3 и 4 (II фаза), и четыре вечера в неделю в первую неделю месяца в течение месяцев 5 и 6 (III фаза) (Рисунок 2). Пациенткам было позволено использовать клобетазол дополнительно, если симптомы сохранялись через 14 дней, или в три дня без назначения клобетазола (интервал) или недели, составляющие интервал, или до двух раз в день. Они были проинструктированы с просьбой точно документировать все применяемые воздействия в таблице.

2.5 Результаты и конечные показатели

Первичным конечным показателем являлось изменение объективной балльной оценки клинической картины СЛ в группе, получавшей лазерную терапию, при сравнении исходного уровня и уровня через 6 месяцев. Вторичными конечными показателями являлись изменения субъективных и объективных показателей при сравнении исходного уровня и оценки в период наблюдения через 6 месяцев, безопасность лазерной терапии и сравнения между результатами лазерной терапии и лечения стероидами.

Таблица 1 Исходные демографические показатели

Переменная	Суммарно (n = 66)	Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	p (критерий Стьюдента)
Средний возраст ± СО (годы)	59,3 ± 15,9	57,9 ± 16,4	62,2 ± 14,4	0,303
Постменозауза, n (%)	47 (71 %)	31 (70 %)	16 (73 %)	0,850
Средний ИМТ ± СО (кг/м2)	25,6 ± 4,6	25,4 ± 4,5	26 ± 4,9	0,612
Медиана числа родов (МКР)	2 (1–2)	2 (1–2)	2 (1–2,8)	0,560
Медиана длительности симптомов (МКР) (годы)	5 (2–9)	4 (2–7)	6 (3–10)	0,171
Медиана длительности периода с момента установления диагноза СЛ (МКР) (годы)	2 (1–5)	2 (1–4)	3 (0,3–8)	0,075
Семейный анамнез СЛ, n (%)	9 (14 %)	5 (11 %)	4 (18 %)	0,454
Местное применение эстрогенов, n (%)	38 (58 %)	24 (55 %)	14 (64 %)	0,489
Курение в прошлом и в настоящее время, n (%)	19 (29 %)	11 (25 %)	8 (36 %)	0,344
Сахарный диабет, n (%)	2 (3 %)	2 (5 %)	0 (0 %)	0,317
Рецидивирующая ИМП, n (%)	5 (8 %)	5 (11 %)	0 (0 %)	0,103
ВСЛ, n (%)	26 (39 %)	17 (39 %)	9 (41 %)	0,861
Имеющие половые контакты, n (%)	36 (55 %)	27 (61 %)	9 (41 %)	0,119

Сокращения: ИМТ — индекс массы тела, МКР — межквартильный размах; СЛ — склерозирующий лихен; ВСЛ — высокая балльная оценка клинической картины СЛ; СО — стандартное отклонение; ИМП — инфекция мочевыводящих путей.
ВСЛ (балльная оценка клинической картины СЛ ≥ 7); НСЛ (балльная оценка клинической картины СЛ 4–6).

Набор основных показателей не использовался, поскольку для такого заболевания такого набора нет. Субъективные симптомы оценивались по ВАШ. Балльная оценка по ВАШ включала три пункта (зуд, жжение, боль в области вульвы) и четвертый пункт (диспареуния) для тех, кто сексуально активен и имеет вагинальные половые контакты. Каждый симптом оценивался от 0 (нет) до 10 (крайне выраженный), что при оценке зуда, жжения и боли дает диапазон от 0 (отсутствие симптомов) до 30 (наибольшая выраженность). Для сексуально активных лиц боль при половом контакте оценивалась по ВАШ отдельно от 0 (боли нет) до 10 (очень интенсивная боль).

Дополнительно, субъективный результат оценивался с помощью опросника по вульвовагинальным симптомам (VSQ), который представляет собой анкету из 21 пункта, которые отражают вульвовагинальные симптомы (вопросы 1–7) эмоции (вопросы 8–11), влияние на жизнь (вопросы 12–16) и влияние на половую жизнь (вопросы 18–21). Вопросы 1–16 по VSQ оценивались для всех пациенток с диапазоном балльной оценки от 0 (норма) до 16 (наибольшая выраженность). Вопросы 18–21 VSQ оценивались для тех, кто имеет половые контакты, с диапазоном балльной оценки от 0 (норма) до 4 (наибольшая выраженность).

Удовлетворенность пациенток оценивалась по Опроснику общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I). Пациентки оценивали свое положение через 6 месяцев по сравнению с состоянием до лазерной терапии или вмешательства с применением стероидов по 7-балльной шкале Ликерта как «очень намного лучше», «намного лучше», «немного лучше», «без изменения» «немного хуже», «намного хуже» или «очень намного хуже».

2.6 Статистический анализ

Вычисление объема выборки проводилось для первичного конечного показателя, который представлял собой изменение тяжести заболевания по общей балльной оценке СЛ через 6 месяцев. Суммарно 34 пациентки в группе, получавшей лазерную терапию, обеспечили бы мощность 80 % для обнаружения величины среднего эффекта 0,5 при двустороннем α sустановленном на 5 %. Допуская частоты выбывания 10 % – 15 %, в группу, получавшую лазерную терапию, было необходимо включить 40 пациенток.

Демографические показатели вычислялись как среднее ± стандартное отклонение (СО), медиана (межквартильный размах [МКР]) или число (%) всех пациенток на исходном уровне и в соответствии с группой лечения. Средние ± СО всех результатов сравнивали между группами на исходном уровне и через 6 месяцев, в также внутри групп, сопоставляя значения на исходом уровне и через 6 месяцев. Для сравнения временных точек внутри групп использовался знаковый ранговый критерий Уилкоксона (парный), а для сравнения групп в каждой временной точке использовался критерий суммы рангов Уилкоксона (непарный). Средние различия (изменение) при сопоставлении исходного уровня и через 6 месяцев сравнивали между группами по всем результатам.

Для обеих исследуемых групп вычисляли долю пациенток с улучшением ≥ 50 % по ВАШ или VSQ через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем. Снижение тяжести болезни на 50 % по ВАШ или VSQ считалось как клинически эффективное. Для определения критериев Уилкоксона, вычисления величины эффекта и порядкового регрессионного анализа использовали версию R 4.1.1., в то время среднее ± СО и медиану (МКР) вычисляли с использованием Excel. Величина p ниже 0,05 считалась статистически значимой.

3. Результаты

В период с мая 2019 г. по сентябрь 2022 г. 72 пациентки прошли скрининг для исследования. Две из них отказались участвовать. Семьдесят пациенток были рандомизированы в отношении лазерной терапии: лечение стероидами 2:1, т. е. 47 пациенток в группу, получавшую лазерную терапию, и 23 пациентки в группу, получавшую лечение стероидами. Три пациентки в группе, получавшей лазерную терапию, не выполнили визит через 6 месяцев, две по причине беременности, и одна в результате ограничения на перемещение, связанных с COVID-19. Одна пациентка в группе, получавшей лечение стероидами, пожелала прекратить участие до визита 6-го месяца. Сорок четыре женщины завершили лазерную терапию и 6-месячный период наблюдения, и 22 женщины завершили лечение стероидами и 6-месячный период наблюдения (Рисунок 1).

Семнадцать пациенток (17/22, 77 %) применяли 0,05 % мазь клобетазол местно, и пять пациенток (5/22, 23 %) предпочитали 0,05 % крем клобетазол для местного применения. Только 3 пациенткам было необходимо дополнительное лечение стероидами, но никогда в дни интервалов в течение первых 2 месяцев. Все 3 использовали мазь клобетазол, двум из них было необходимо три дополнительных нанесения препарата в течение недель интервалов, третьей пациентке потребовалось 14 дополнительных нанесений препарата в течение 3–6 месяцев. Вариант два раза в сутки никогда не применялся.

Семьдесят один процент (47/66) включенных составляли последовательные пациентки из нашей клиники, соответствующие критериям, независимо от их анамнеза. Дополнительные 19,7 % (13/66) представляли собой членов сети поддержки пациентов с СЛ, активно просившие об участии в исследовании, и 9,1 % (6/66) были направлены в нашу клинику врачами общей практики. Средний возраст в исходный момент составлял 59,3 года (22–86 лет), средний индекс массы тела составлял 25,6 кг/м², и медиана числа родов составляла 2 (Таблица 1). Семьдесят одни процент находились в постменопаузе, и 58 % применяли эстрогены местно. Двадцать девять процентов курили в настоящее время или в прошлом, 3 % страдали сахарным диабетом. Медиана длительности симптомов составляла 5 лет, и 14 % имели семейный анамнез СЛ. Шестьдесят один процент были распределены в группу с НСЛ, и 39 % — в группу с ВСЛ, 55 % имели половые контакты. Между группой, получавшей лазерную терапию, и группой, получавшей лечение стероидами, не отмечено значимого различия ни по какому из этих критериев (Таблица 1). Из 39 % (26/66) с болезнью поздней стадии (ВСЛ; балльная оценка СЛ ≥ 7), у 96 % (25/26) имело место выраженное сращение губ, у 50 % (13/26) наблюдался выраженный стеноз входа во влагалище, и у 100 % (26/26) отмечалась выраженная атрофия, включая изменения архитектуры вульвы.

3.1. Первичный конечный показатель

Лазерная терапия показала значимое улучшение общей балльной оценки СЛ (–2,34 ± 1,20, ДИ 95 % от –2,71 до –1,98; p < 0,001, величина эффекта 0,85) через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем, включая улучшение по подкатегориям «эрозия» (p = 0,011), «гиперкератоз» (p < 0,001), «трещины» (p = 0,005) и «атрофия», особенно, «качество кожи» (p < 0,001) (Таблица 2). Изменение архитектуры, такие как сращение (p = 0,197) и стеноз (p = 0,467) не улучшились при лазерной терапии.

3.2 Безопасность

Боль / дискомфорт во время лазерной терапии были небольшими. Из 44 пациенток группы, получавшей лазерную терапию, 5 сообщили о боли при 1-й процедуре лазерной терапии, три — при 2-й процедуре, пять — во время 3-ей процедуры, и четыре во время 4-й процедуры. Соответствующие оценки по ВАШ (0–10) в периинтервенционный период оказались низкими. При общем количестве процедур 176 (= 4 × 44) пациентки указали на отсутствие боли (оценка по ВАШ 0) 159 раз, оценка 1 или 2 по ВАШ отмечалась 15 раз, оценка 3 по ВАШ наблюдалась однократно и оценка 7 по ВАШ — однократно. Стандартно местный анестетик не требовался, даже хотя лечебная процедура включала аблятивный этап с использованием Er:YAG лазера. Анальгетики местного действия требовались только в 4,5 % (8/176) всех лечебных процедур, никогда не требовались при 1-й процедуре, однократно — во время 2-й процедуры, три раза во время 3-й процедуры и четыре раза во время 4-й процедуры. Серьезных нежелательных явлений, связанных с лазерной терапией, отмечено не было, и осложнения были незначительными и преходящими.
В течение первой недели после лазерной терапии только 2,3 % (4/176) сообщили о нежелательных явлениях: один случай инфекции мочевыводящих путей, два случая зуда вульвы и один случай боли в области вульвы.

3.3. Балльная оценка СЛ

Подобно группе, получавшей лазерную терапию, группа, получавшая лечение стероидами, также показала значимое улучшение общей балльной оценки СЛ (–0,95 ± 0,90, ДИ 95 % от –1,35 до –0,56; p = 0,014, величина эффекта 0,78), включая подкатегории «эрозия» (p = 0,003), «гиперкератоз» (p = 0,035) и «трещины» (p = 0,046), но не «сращение» (p = 1,0) и «стеноз» (p = 1,0) (Таблица 2). В противоположность группе, получавшей лазерную терапию, атрофия не изменилась, кожа осталась сухой и тонкой (p = 0,317). Конечный показатель по подкатегории «атрофия» через 6 месяцев значимо различался при сравнении группы, получавшей лазерную терапию, по сравнению с группой, получавшей лечение стероидами (p < 0,001). 

3.4 Выраженность симптомов по ВАШ

Характерные симптомы со стороны вульвы, зуд и жжение, значимо уменьшились в группе, получавшей лазерную терапию (p < 0,001; p < 0,001, соответственно), и в группе, получавшей лечение стероидами (p = 0,008; p = 0,012, соответственно) (Таблица 2). Оценки неспровоцированной боли в области вульвы и боли при половом контакте улучшились, но не значимо и в группе, получавшей лазерную терапию (p = 0,052; p = 0,053, соответственно), и в группе, получавшей лечение с применением стероидов (p = 0,253; p = 0,088, соответственно). Общая балльная оценка по ВАШ (зуд, жжение и боль), определенная для всех 66 пациенток, значимо улучшилась и в группе, получавшей лазерную терапию (p < 0,001), и группе, получавшей лечение стероидами (p = 0,001), при отсутствии значимых различий между двумя группами.

3.5 Балльная оценка по VSQ

Вульвовагинальные симптомы, оцененные по вопросам 1–7 субъективного опросника VSQ значимо уменьшились и в группе, получавшей лазерную терапию (p < 0,001), и в группе, получавшей лечение стероидами (p = 0,010) (Таблица 2). Оценки VSQ по субкатегориям «влияние на жизнь» (вопросы 12–16) и «половые контакты» (вопросы 18–21) значимо не улучшились в группе, получавшей лазерную терапию (p = 0,176; p = 0,275, соответственно), и группе, получавшей лечение стероидами (p = 0,229; p = 0,320, соответственно). Оценка по подкатегории VSQ «эмоции» (вопросы 8–11) значимо улучшилась в группе, получавшей лазерную терапию (p = 0,011), но не в группе, получавшей лечение стероидами (p = 0,180). Общая балльная оценка по VSQ (вопросы 1–16)), определенная для всех 66 пациенток, значимо улучшилась и в группе, получавшей лазерную терапию (p < 0,001), и группе, получавшей лечение стероидами (p = 0,043), при отсутствии значимых различий между двумя группами.

Доля пациенток с улучшением балльных оценок по ВАШ или VSQ на ≥50 % через 6 месяцев наблюдения оказалась сходной в группе, получавшей лазерную терапию, и группе, получавшей лечение стероидами. Сравнения в группе, получавшей лазерную терапию, против группы, получавшей лечение стероидами, для общей балльной оценки по ВАШ (зуд, жжение и боль) составили 61 % (27/44) против 50 % (11/22) с улучшением на ≥50 %, для боли при половом контакте по ВАШ — 48 % (13/27) против 44 % (4/9), для вопросов 1–16 по VSQ — 50 % (22/44) против 36 % (8/22) и для оценки половых контактов по VSQ (вопросы 18–21) — 30 % (8/27) против 22 % (2/9). Различия между исследуемыми группами оказались незначимыми.

Таблица 2 Конечные показатели через 6 месяцев - балльная оценка СЛ, симптомов по ВАШ, VSQ

Переменная	Исходный уровень, среднее ± СО	Через 6 месяцев, среднее ± СО	Изменение, среднее ± СО	Значение p в группе
Общая балльная оценка СЛ
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)a	6,27 ± 1,25	3,93 ± 1,34	–2,34 ± 1,20	<0,001
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	6,05 ± 1,50	5,09 ± 1,15	–0,95 ± 0,90	0,014
Значение p между группами	0,391	0,001	<0,001
Балльная оценка СЛ – эрозии
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	0,39 ± 0,58	0,09 ± 0,36	–0,30 ± 0,70	0,011
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	0,41 ± 0,50	0,00 ± 0,00	–0,41 ± 0,50	0,003
Значение p между группами	0,698	0,214	0,444
Балльная оценка СЛ – гиперкератоз
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	0,80 ± 0,67	0,16 ± 0,37	–0,64 ± 0,69	<0,001
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	0,64 ± 0,66	0,32 ± 0,48	–0,32 ± 0,48	0,035
Значение p между группами	0,351	0,139	0,073
Балльная оценка СЛ – трещины
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	0,36 ± 0,49	0,07 ± 0,33	–0,30 ± 0,63	0,005
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	0,18 ± 0,39	0,00 ± 0,00	–0,18 ± 0,39	0,046
Значение p между группами	0,133	0,314	0,247
Балльная оценка СЛ – сращение
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	1,70 ± 0,46	1,59 ± 0,50	–0,11 ± 0,32	0,197
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	1,73 ± 0,46	1,73 ± 0,46	0,00 ± 0,00	1
Значение p между группами	0,849	0,281	0,103
Балльная оценка СЛ – стеноз
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	1,02 ± 0,59	0,95 ± 0,53	–0,07 ± 0,25	0,467
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	1,09 ± 0,68	1,09 ± 0,68	0,00 ± 0,00	1
Значение p между группами	0,659	0,69	0,213
Балльная оценка СЛ – атрофия
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	2,00 ± 0,00	1,07 ± 0,50	–0,93 ± 0,50	<0,001
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	2,00 ± 0,00	1,95 ± 0,21	–0,05 ± 0,21	0,317
Значение p между группами	1	<0,001	<0,001
Общая балльная оценка по ВАШ (зуд, жжение, боль)
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	11,59 ± 6,87	5,75 ± 6,50	–5,84 ± 6,19	<0,001
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	9,36 ± 5,60	4,00 ± 3,12	–5,36 ± 6,33	0,001
Значение p между группами	0,303	0,647	0,881
Зуд по ВАШ
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	5,50 ± 2,62	2,61 ± 2,49	–2,89 ± 2,56	<0,001
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	4,36 ± 3,08	2,00 ± 1,45	–2,36 ± 3,36	0,008
Значение p между группами	0,153	0,609	0,331
Жжение по ВАШ
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	3,91 ± 2,87	2,00 ± 2,44	–1,91 ± 2,86	<0,001
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	3,77 ± 2,86	1,55 ± 1,71	–2.23 ± 3.39	0,012
Значение p между группами	0,995	0,747	0,727
Боль по ВАШ
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	2,18 ± 2,93	1,14 ± 2,18	–1,05 ± 2,48	0,052
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	1,23 ± 2,47	0,45 ± 1,18	–0,77 ± 1,95	0,253
Значение p между группами	0,152	0,265	0,747
Боль при половом контакте по ВАШ
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 27)	5,00 ± 3,29	3,26 ± 3,13	–1,74 ± 2,36	0,053
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 9)	4,00 ± 2,35	2,22 ± 2,22	1,78 ± 1,39	0,088
Значение p между группами	0,408	0,419	0,697
Общая оценка по VSQ (вопросы 1–16)
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	8,11 ± 3,58	4,89 ± 4,42	–3,23 ± 3,21	<0,001
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)Ф	7,68 ± 3,20	5,36 ± 4,27	–2,32 ± 3,43	0,043
Значение p между группами	0,473	0,637	0,408
Оценка симптомов по VSQ (вопросы 1–7)
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	4,32 ± 1,72	2,41 ± 1,93	–1,91 ± 2,37	<0,001
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	3,82 ± 1,68	2,59 ± 1,53	–1,23 ± 1,69	0,010
Значение p между группами	0,153	0,586	0,216
Балльная оценка по VSQ – эмоции (вопросы 8–11)
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	2,07 ± 1,62	1,20 ± 1,56	–0,86 ± 1,41	0,011
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	2,14 ± 1,58	1,45 ± 1,65	0,68 ± 1,55	0,180
Значение p между группами	0,922	0,498	0,431
Оценка влияния на жизнь по VSQ (вопросы 12–16)
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 44)	1,73 ± 1,80	1,27 ± 1,81	–0,45 ± 1,02	0,176
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 22)	1,73 ± 1,80	1,32 ± 1,81	–0,41 ± 1,59	0,229
Значение p между группами	0,785	0,808	1
Имеющие половые контакты по VSQ, (вопросы 18–21)
Группа, получавшая лазерную терапию (n = 27)	2,44 ± 1,28	2,00 ± 1,47	–0,44 ± 1,05	0,275
Группа, получавшая лечение стероидами (n = 9)	2,56 ± 1,33	2,00 ± 1,32	–0,56 ± 0,73	0,320
Значение p между группами	0,777	0,955	0,722

^a Первичный конечный показатель: балльная оценка СЛ — балльная оценка клинической картины селкрозирущего линкена; ВАШ — визуальная аналоговая шкала (0–10); VSQ — опросник по вульвагинальным симптомам; В1-21 — специфические вопросы по VSQ. Примечание: статистически значимые значения выделены жирным шрифтом. 

3.6 Удовлетворенность пациентов (PGI-I)

В целом, больше пациенток почувствовали улучшение после лазерной терапии, чем после терапии стероидами. Через 6 месяцев 32 % (14/44) пациенток группы, получавшей лазерную терапию, и 4,5 % (1/22) пациенток группы, получавшей лечение стероидами, почувствовали себя очень намного лучше, 32 % (14/44) и 41 % (9/22) почувствовали себя намного лучше и 27 % (12/44) и 36 % (8/22) почувствовали себя немного лучше, чем до вмешательств, соответственно. Поэтому только у 9,0 % (4/44) и 18,5 % (4/22) не было отмечено изменения или наблюдалось ухудшение после применения рассматриваемых методов терапии, соответственно. Указанные различия между группами, получавшими лазерную терапию и лечение стероидами, были значимыми (p = 0,035).

4. Обсуждение

4.1 Основные результаты

У женщин с клиническим диагнозом СЛ лечение Nd:YAG/Er:YAG лазером значимо улучшило балльную оценку клинической картины СЛ и субъективные показатели, определяемые при визите через 6 месяцев. Лазерная терапия оказалась безопасной, в целом, безболезненной и не вызывала серьезных нежелательных явлений.
Конечные результаты по влиянию на атрофию и удовлетворенность лечением быль значимо лучше в группе, получавшей лазерную терапию, чем в группе, получавшей лечение стероидами, но все остальные улучшившиеся показатели оказались сходными в обеих группах.

4.2 Сильные стороны и ограничения

Одной важной сильной стороной настоящего исследования является дизайн рандомизированного контролируемого испытания с рекомендованной в настоящее время терапией первой линии с применением стероидов в качества активного препарата сравнения. Число пациенток было равным или большим, чем в опубликованных РКИ, касающихся СЛ. Другой сильной стороной является высокая приверженность в обеих группах лечения. Это отражает тот факт, что лечение в обеих группах хорошо переносилось. Мы также полагаем, что дизайн исследования способствовал высокой степени соблюдения режима лечения пациентками. Пациентки скорее предпочитали участие в исследовании в двух группах, получавших активные средства, чем получение лечения плацебо / имитированным лазером, и условия индивидуализированного исследования в одном учреждении с частыми визитами дополнительно способствовали приверженности исследованию.

Ограничениями исследования являлись отсутствие лечения плацебо и, следовательно, отсутствие применения слепого метода. Пациентки могли положительно относиться к новому методу лазерной терапии уже до начала первой процедуры, особенно, те, кто активно просил об участии в исследовании.

Хорошо информированные пациентки применяют стероиды правильно и, в целом, у них наблюдаются положительные эффекты стероидов. Тем не менее, определенные пациентки по-прежнему могли иметь негативное или скептическое отношение к стероидам. Кроме того, три или четыре процедуры с применением лазера могли быть более удобны, чем ежедневное использование кортикостероидов местного действия. Все эти факторы субъективного отношения могли привести к систематической ошибке в пользу лазерной терапии.

Опыт лечения стрессового недержания мочи (СНМ) показал, что интравагинальная лазерная терапия может вылечить СНМ слабой и умеренной степени, но не тяжелую СНМ III стадии. Поэтому для равного распределения высокой и низкой оценок тяжести СЛ (ВСЛ/НСЛ) в двух исследуемых группах была использована аналогичная двойная стратификация. Стратификация помогла избежать систематической ошибки вследствие неравного распределения.

Причиной применения терапии стероидами с интервалами, а не рекомендованной на международном уровне схемы лечения с ежедневным нанесением, являлось стремление избежать тахифилаксии и синдрома отмены. Однако пациенткам было позволено увеличить частоту применения клобетазола, когда это было субъективно необходимо. Тем не менее, эта возможность использовалась только в исключительных случаях. Это указывает на то, что назначенная авторами схема применения стероидов была в общем и целом достаточной для уменьшения симптомов СЛ, хотя эта схема с более низкой дозой может представлять возможное ограничение исследования.

Короткий период наблюдения длительностью 2 месяца после лазеротерапии мог быть интерпретирован как ограничение исследования. Однако поскольку мы проводили анализ новой методики лечения — на момент начала исследования в 2019 г. при отсутствии предварительных или предшествующих данных по эффективности и побочным эффектам — мы выбрали своевременную оценку. Она было сходной с другими исследованиями, и позволила интерпретировать / сравнить четко выраженные эффекты лазера и стероидов без влияния перекрестных лечебных воздействий.

4.3 Интерпретация

В большинстве исследований, касающихся лечения СЛ вульвы, использовался фракционный аблятивный CO₂ лазер, в одном исследовании применялся фракционный аблятивный Er:YAG лазер, и в одном — аналогично настоящему исследованию — неаблятивный Nd:YAG лазер. В условиях применения фракционного аблятивного лазера тепло проникает в глубокие слои ткани через микроканалы, созданные лазером. Это активирует неоколлагенез и неоваскуляризацию и улучшает трофику эпителия. Длительные импульсы Nd:YAG лазера также генерируют тело в глубоких слоях клеток и вызывают сходную регенерацию тканей. Поскольку энергия с длиной волны Nd:YAG лазера не поглощается водой, луч лазера проникает без повреждения поверхностных тканей (> 5 мм). Поэтому, в отличие от CO₂ лазера, воздействие а вульву неаблятивным Nd:YAG лазером менее болезненно. Такое лечение потребовало назначения анестетиков местного действия только в 4,5 % всех процедур. Следовательно, время восстановления после лечения Nd:YAG лазером короче, примерно 1 сутки против почти недели после терапии CO₂ лазером.

В нашем исследовании лечение двойным Nd:YAG/Er:YAG лазером оказалось безопасным и эффективным, что согласуется с данными по другим вариантам лазерной терапии вульвовагинального СЛ. В четырех ранее опубликованных РКИ также сравнивались лазерная терапия и лечение стероидами местного действия; в трех из них использовался CO₂ лазер, и в одном применялся Nd:YAG лазер.

В двух РКИ CO₂ лазер сравнивался с плацебо / имитированным или «низкодозным» CO₂ лазером. Все РКИ показали субъективное улучшение после лазерной терапии, независимо от типа лазера. Кроме того, улучшение после лазерной терапии оказалось значимо большим, чем после лечения стероидами. В одном исследовании состояние по результатам гистологического исследования не улучшилось ни после лазерной терапии, ни после имитированной терапии, и между исследуемыми группами разницы не наблюдалось, а в другом исследовании высокодозная и низкодозная лазерная терапия приводили к улучшению при отсутствии разницы между исследуемыми группами.

В настоящем исследовании лазерная терапия, но не лечение стероидами, улучшила качество кожи вульвы. Аналогично, другое РКИ также показало улучшение эластичности и кожи и ее цвета после лазерной терапии, но не после лечения стероидами. В другом исследовании, в котором изучался мочеполовой синдром менопаузы, лазерная терапия в области вульвы приводила к значительному улучшению индекса здоровья вульвы, который среди других критериев, также оценивает цвет и эластичность кожи в области вульвы. В нашем исследовании большее число пациенток почувствовали себя очень намного / намного лучше (64 %) после лазерной терапии, чем после лечения стероидами (45 %). Полученные результаты соответствуют данным других исследований, в которых пациентки оказались более удовлетворены после лазерной терапии по сравнению с лечением стероидами.

5. Заключение

Новая методика терапии двойным Nd:YAG/Er:YAG лазером СЛ вульвы показала сходное уменьшение симптомов, но лучшее качество кожи и удовлетворенности терапией чем, после лечения высокоактивными стероидами местного действия. Поэтому данная контролируемая, амбулаторная малоинвазивная методика лазерной терапии представляет собой ценное наблюдение с возможным влиянием на клиническую практику. По-прежнему остается неизвестный риск прогрессирования болезни. Необходимы регулярные контрольные осмотры и более длительное наблюдение после лечения.

Авторы: Ирена Зиванович; Марианна Гэмпер; Дебра Фесслмейер; Клаудия Уалсер; Сигрид Регауэр; Фолкер Фирэк

Ссылка на настоящую статью:
Zivanovic I, Gamper M, Fesslmeier D, Walser C, Regauer S, Viereck V. Nd:YAG/Er:YAG dual laser compared with topical steroid to treat vulvar lichen sclerosus: A randomised controlled trial. BJOG: 2023;00:1-10. https://doi.org/10.1111/1471-0528.17737

Узнайте больше о возможностях лазерного оборудования Fotona! Звоните нам по единому номеру телефона 8 800 222 97 79 или заполните форму обратной связи.