Оценки ближайших эффектов применения Er:Yag лазера для лечения стрессового недержания мочи у женщин

Целью настоящего исследования стала оценка ближайших исходов неинвазивного лазерного лечения различных стадий недержания мочи от легкой до тяжелой, а также выяснение вопроса о применимости Er:Yag лазера у пациенток с разной массой тела и разных возрастных групп. Проспективное когортное одноцентровое исследование проведено в клинике акушерства и гинекологии города Загреб, Хорватия.

Методом последовательной выборки для участия в исследовании пригласили 73 пациенток, страдающих стрессовым недержанием мочи. Процедура выполнялась 2940 нм Er:Yag лазером (XS Dynamis Fotona Словения), разработанным для выполнения процедуры, в ходе которой на слизистую влагалища оказывается термическое воздействие в диапазоне около 60 градусов Цельсия с глубиной проникновения излучения до 500-700 мкм.

В результате показатели выраженности недержания по шкале ICIQ-UI SF снизились до среднего значения около 46% (95% доверительный интервал 33-67%; p < 0,001. Снижение было достоверно выше в группе женщин с нормальной массой тела (67%) по сравнению с группой женщин с избыточной массой тела (25%). Равно как и у женщин, старше 39 лет (100%) в сравнении с группой старше 60 лет (8%) (р < 0,001). Не было отмечено серьезных нежелательных явлений.

Этиология стрессового недержания мочи до конца не выяснена, хотя среди установленных факторов риска для данной патологии – врожденные состояния, беременность, деторождение, менопауза, когнитивные нарушения, ожирение и старший возраст. Оценка глобальной распространенности недержания мочи у женщин достигает около 35% в ряде европейских стран и порядка 50% в США.

Тазовая фасция и другие соединительные ткани богаты коллагеном, на долю которого приходится до 80% белка этих структур. Однако коллагенез не только ослабевает в ходе старения, но и существенно нарушается в связи с повреждением коллагеновых волокон при деторождении. В то же самое время, парауретеральные ткани у женщин с недержанием, как было показано, характеризуются ультраструктурными изменениями и изменениями коллагена, что также может привести к дальнейшему ослаблению механической функции тканей в области шейки мочевого пузыря. Недавний обзор показал, что менопауза мало влияет или почти не влияет на риск недержания мочи в целом, причем в расчет принимались такие дополнительные факторы как возраст и масса тела.

И хотя начальное лечение по поводу стрессового недержания мочи должно включать консервативные методы, хирургическое лечение с большей вероятностью приводят к излечению стрессового недержания, хотя такие процедуры связаны с более высоким риском развития неблагоприятных явлений. По предыдущим данным, частота операций по поводу стрессового недержания мочи в Соединенных Штатах возрастает и за период с 1979 по 1997 год увеличилась почти вдвое; та же тенденция продолжалась почти до 2009 года. Минимально инвазивные методики с применением сетчатых имплантов достаточно эффективны, но не избавляют от таких осложнений как перфорация мочевого пузыря, повреждение уретры, инфекция и задержка мочи, что требует удаления сетки. У пациентов группы высокого риска по выполнению анестезии и оперативного вмешательства рекомендуется применение минимально инвазивных техник, и требуются дальнейшие исследования в целях поиска более подходящих, менее инвазивных и недорогостоящих методик для лечения стрессового недержания мочи и дисфункции структур тазового дна.

Технические преимущества медицинского применения лазера всесторонне оправданы, а его лечебные воздействия - биомеханическое, прижигающее и фототермическое - давно подтверждены. Тепловая энергия лазера, при ее воздействии во влажной среде в особенности, не только улучшает состояние коллагеновых структур, но и стимулирует неоколлагенез. Повышение температуры приводит к расщеплению межмолекулярных связей и стабилизации трехспиральной структуры коллагена, что приводит к укорочению соединительнотканных волокон. С тем чтобы добиться уменьшения линейных размеров коллагена без нарушения его фибриллярной структуры, а также для стимуляции неоколлагенеза температура воздействия должна варьировать между 60 и 65 градусами Цельсия.

Таким образом, экспериментальные и клинические исследования указывают на успехи в лечении ряда патологий и патологических состояний, обусловленных повреждением коллагена. Большинство исследований идет по линии дерматологии и эстетической медицины. Птоз, слабость мышц мягкого неба у пациентов, страдающих храпом и травмы связок в ортопедии, - это лишь некоторые примеры тех патологических состояний, где нашло применение использование лазерных тепловых импульсов, и где эта методики зарекомендовала себя как весьма эффективная. Точные механизмы, объясняющие нормализацию некоторых свойств влагалища при подобном воздействии, не до конца понятны, однако ремоделирование коллагена и улучшение васкуляризации после применения лазера было наглядно подтверждено гистологическими методами.

В свете современных тенденций лечения стрессового недержания мочи целью настоящего исследования стала оценка неинвазивного лазерного лечения различных стадий недержания мочи от легкой до тяжелой и выяснение применимости данной методики у пациенток с различной массой тела и разных возрастных групп.

Настоящее проспективное когортное исследование включало последовательную выборку 73 пациенток, страдающих стрессовым недержанием мочи. После пилотного исследования с участием 22 женщин был произведен расчет необходимой выборки до исследования. С целью удовлетворить ряду критериев требовалась выборка из 36 человек. Указанными критериями явилась мощность исследования 80%, изменение степени тяжести состояния по опроснику (ICIQ-UI SF) в среднем на три балла по сравнению с исходным уровнем со стандартным отклонением 6 баллов при значении α 0,05 и проверке с применением двустороннего критерия Уилкоксона. Выборку необходимо было увеличить на 30% с учетом будущего выбытия из последующего наблюдения, в связи с чем окончательный размер выборки составил 52 человека.

Критериями включения в исследование стали роды через естественные родовые пути в анамнезе, стрессовое недержание мочи, нормальное состояние влагалища по данным цитологического исследования, нормальные показатели бактериологического посева мочи, отсутствие травм и кровотечений в полости, преддверии и входе во влагалище.

Критериями исключения служили тяжелые пролапсы и повреждения ректовагинальной фасции, ургентное недержание мочи, тяжелая неврологическая патология, проявляющаяся, в том числе, недержанием (рассеянный склероз, травмы спинного мозга, инсульт, болезнь Паркинсона), нейрогенный мочевой пузырь, инсулинзависимый сахарный диабет, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, возраст моложе 18 или старше 70 лет, беременность, период времени менее 24 недель после родов через естественные родовые пути, ИМТ более 35 кг/м2, прием фотосенсибилизирующих препаратов, травма или активная инфекция в области обработки и недиагностированное влагалищное кровотечение.

Исследование было одобрено Этическим комитетом Университета Риеки, медицинский факультет, Университет Риеки, Хорватия. Процедура выполнялась 2940 нм Er:Yag лазером (XS Dynamis Fotona, Словения) с использованием специального режима Smooth, при котором лазерная энергия выделяется в термальном режиме без абляции на основе специального протокола производителя. Импульсная последовательность разработана для разогрева слизистой влагалища с глубиной проникновения 500-700 мкм.

Пациенты находились в положении литотомии, а набор для лазерной процедуры включал в себя специальное зеркало и специально разработанный излучатель, который вводился в полость влагалища. Согласно трехэтапному протоколу, облучению подвергалась передняя стенка влагалища, вся окружность полости влагалища и область преддверия.

Несколько проходов требовалось для облучения всей поверхности, и в общей сложности доставлялось около 2500 – 3000 Дж энергии в зависимости от линейных размеров влагалища. Воздействие этим суммарным количеством энергии происходило за 10 минут.

В ходе процедуры оценивалась ее переносимость, дискомфорт, который могли испытывать пациентки и возможные нежелательные явления. В ходе или до процедуры обезболивание не применяли. В течение раннего послеоперационного периода, длящегося 14 дней после вмешательства, пациенткам необходимо было избегать повышения внутрибрюшного давления, а также половых сношений. Первую явку назначали через 1 месяц, вторую – через 2-6 месяцев после вмешательства.

Степень недержания и его влияние на качество жизни оценивалось по опроснику ICIQ-UI SF, где максимальное число баллов 21 – соответствует постоянному недержанию. Опросник позволяет оценить распространенность, частоту и причину недержания мочи, которую сами пациентки считают наиболее вероятной, а также влияние недержания на повседневную жизнь. Тяжесть состояния по данным опросника ICIQ-UI SF можно подразделить на 4 категории: легкая (1-5 балла), умеренная (6-12 баллов), тяжелая (13-18 баллов) и очень тяжелая (19-21 балла)19. Уровень статистической достоверности был задан как р < 0,05, а все доверительные интервалы рассчитывались для уровня 95%.

Во всех случаях для проверки статистической значимости использовались двусторонние тесты. Распределение описывалось средними значениями и межквартильными интервалами, поскольку критерий Шапиро-Уилка подтвердил статистически достоверные отклонения от нормальных распределений практически всех количественных переменных.

Приводилась абсолютная и относительная разница между средними значениями, полученными исходно и при второй явке. Доверительный интервал среднего значения разницы рассчитывался методом бутстреппинга. Статистическая достоверность разницы между средними значениями исходов по результатам первой и второй явки вычислялась по критерию Фридмана, а оценка наблюдаемого уровня значимости по методу Монте-Карло основывалась на таблицах выборки в 10 000 человек.

Сопоставимость в исходный момент времени выбывших из последующего наблюдения и оставшихся в исследовании оценивалась по следующим параметрам: возраст, роды в анамнезе, средняя масса плода и масса плода при последних родах, ИМТ, процент пациенток с менопаузой, данные перинеометрии, остаточный объем мочевого пузыря и данные по шкале PISQ-12. Анализ чувствительности строился на основании наихудшего сценария и нереалистичного предположения, что все значения исходов лечения в случае лиц, выбывших из последующего наблюдения, на протяжении всего исследования будут теми же, что они были исходно, то есть эффект лечения отмечаться не будет. Для анализа чувствительности недостающие значения, соответствующие лицам, выбывшим из последующего наблюдения, были заменены на исходные значения. Корреляция первоначальных данных по возрасту и данных по шкале ICIQ-UI SF анализировалась с использованием ранговой корреляции по Спирмену. Взаимосвязь между принадлежностью к одной из возрастных групп и тяжесть состояния по шкале ICIQ-UI SF оценивалась по критерию Джонкхиера-Терпстра. В анализе данных использовался язык программирования R20.

В исследование было включено 73 женщины. Их средний возраст (интервал указан в скобках) составлял 47 лет (41-54), средний ИМТ 23 кг/м2, (21-25 кг/м2). При второй явке через 2-6 месяцев 45 человек (62%) остались в исследовании, а 28 человек (38%) выбыли из последующего наблюдения. Выбывшие имели сходные начальные показатели с таковыми у лиц, оставшихся в исследовании.

Таблица 1. Характеристики пациенток в исходный момент времени; характеристики в исходный момент времени лиц, оставшихся в исследовании и выбывших из него на момент второй явки через 2-6 месяца после лечения. Данные представлены в виде средних значений (в скобках указаны межквартильные интервалы) или n (%).

Серьезных нежелательных явлений в ходе курса лечения зарегистрировано не было, в том числе, в период последующего наблюдения. Пациентки сообщали об ощущениях тепла, покалывания или раздражения в ходе выполнения процедур и редко когда сообщалось о выделениях из половых путей в течение следующих нескольких дней после процедуры. Оценка «2» по данным визуальной аналоговой шкалы была выставлена в 5% случаев, а в 95% этот показатель составлял «0».

Незначительный отек вульвы, который изредка отмечали, разрешался через 48 часов после процедуры. В одном случае сообщалось о развившемся de novo ургентном недержании мочи. Симптомы спонтанно разрешились через 8 дней.

Мы выявили статистически достоверные различия между исходными значениями и через 2-6 месяцев после вмешательства (Таблица 2). Анализ чувствительности, проведенный по наихудшему сценарию и нереалистичной гипотезе, что все исходы у лиц, выбывших из последующего наблюдения, ничем не будут отличаться от исходных значений, то есть не будет эффекта лечения, не подтвердился, и мы выявили статистически значимые, клинически достоверные различия после вмешательства (Таблица 2).

При первой явке через месяц после вмешательства, число тех, кто оценил свое состояние по шкале ICIQ-UI SF в ноль баллов возросло с 0 до 70 из 52 человек (42,3%). При измерениях на второй явке через 2-6 месяцев после вмешательства, эта цифра составляла 18 пациенток из 47 (38,3%). За период от исходного момента и до второй явки улучшение отметили 34 из 47 пациенток (72,3%); 11 пациенток из 47 (23,4%) отметили отсутствие каких бы то ни было изменений тяжести своего состояния по шкале ICIQ-UI, а 2 пациентки (4,3%) отметили усугубление симптомов.

Post-hoc анализ подгрупп по заранее предусмотренным в плане переменным позволил выявить статистически достоверные различия между показателями ИМТ и снижением тяжести состояния по шкале ICIQ-UI SF (Таблица 2). Снижение в группе с нормальным ИМТ было достоверно выше (Критерий Манна-Уитни U=99,0 Z=-2,65 р=0,008). От исходного момента до второй явки выраженность стрессового недержания мочи изменилась с умеренной, тяжелой или очень тяжелой до легкой степени в 38,3% случаев в группе с нормальной ИМТ, и в 12,5% случаев в группе с избыточной массой тела.

Возраст связывали с относительным снижением тяжести состояния по шкале ICIQ-UI SF (коэффициент корреляции Спирмена, ρ = -0,55, р < 0,001). Различие между возрастными группами было статистически достоверным (критерий Джонкхиера-Терпстра, стандартизованное J-T = -3,45, значение р < 0,001 (Таблица 2).

Таблица 2. Различия от исходного уровня по шкале ICIQ-UI до вмешательства, на момент первой и второй явки в период со 2 по 6 месяц. Анализ чувствительности с использованием данных по шкале ICIQ-UI проводился на основании гипотезы о том, что все значения исходов лечения в случае лиц, выбывших из последующего наблюдения, на протяжении всего исследования будут теми же, что они были исходно, то есть эффект лечения отмечаться не будет. Если не указано иное, данные представлены в виде средних значений (в скобках указаны межквартильные интервалы).

Данное исследование продемонстрировало клинически достоверное краткосрочное разрешение симптомов стрессового недержания мочи при использовании термических эффектов Er:Yag лазера. Все побочные эффекты были минимальными и транзиторными по своей природе.

Поскольку лечение стрессового недержания мочи является новым методом, до настоящего времени все еще не хватает исследований, описывающих применение лазера при нарушении функции структур тазового дна у женщин. Гаспар (Gaspar) и соавторы определили статистически достоверное улучшение тонуса мышц в покое и отметили эффект влагалищного омоложения после использования фракционного СО2 лазера.

Их пациентки прошли несколько процедур (обогащенная тромбоцитами плазма вводилась местно в область слизистой влагалища, под контролем перинеометра Biofeedback проводились упражнения для тазовых мышц и лазерная процедура), поэтому неясно, какое именно влияние на первичные исходы оказывает лазерное лечение само по себе. Напротив, наше исследование наглядно показало ближайшие эффекты уникального вмешательства с применением Er:Yag лазера на течение стрессового недержания мочи и на качество жизни.

Результаты ряда исследований, в которых рассматривалось влияние возраста на результаты минимально инвазивных оперативных вмешательств, говорят о том, что у женщин более молодого возраста разрешение симптомов проявляется полнее, а повторных сеансов им требуется меньше. То есть, субъективные и объективные показатели излечения были значительно ниже в группе пациенток старшего возраста.

С другой стороны, ИМТ по-разному соотносился с исходами лечения в ряде исследований, которые оценивали результаты минимально инвазивных хирургических процедур для лечения стрессового недержания мочи. Группа исследователей из Италии, использовавшая те же самые инструменты для оценки качества жизни пациенток, что и мы, достоверно выявила различия между группой женщин с нормальной массой тела и женщин с ожирением, зафиксировав меньшие средние значения стандартного отклонения параметра самочувствия в группе нормальной массы тела по сравнению с группой ожирения при оперативных вмешательствах по поводу стрессового недержания мочи.

Результаты нынешнего исследования внушают оптимизм по поводу лучших исходов у пациенток более молодого возраста с нормальной массой тела. Таким образом, выявление стрессового недержания мочи на ранних стадиях у женщин молодого возраста с нормальной массой тела может стать одной из составляющих в практике ранней диагностики и лечения.

Настоящее исследование характеризуется рядом недостатков. Оно было выполнено на основании детерминированной последовательной выборки пациенток. И хотя это может ставить под сомнение репрезентативность выборки, нет никаких данных за то, что ошибка выборки оказывала влияние в пользу или, наоборот, в противовес нашей гипотезе. Отсутствие контрольной группы могло скрыть от нас возможный плацебо-эффект, и, следовательно, мы могли переоценить эффекты вмешательства. Это серьезное ограничение, и мы его учитываем при интерпретации результатов. Это ограничение должно оказать меньший эффект на post-hoc анализ с оценкой ИМТ и возрастных подгрупп.

Требуются дальнейшие исследования с адекватными контрольными группами. В ходе данного исследования из последующего наблюдения выбыло значительное количество пациенток (38 % от исходного числа). Этот возможный источник ошибки мы также учли, зафиксировав в исходный момент времени сопоставимость данных тех, кто остался в исследовании с данными выбывших из него. И при помощи анализа чувствительности, где мы предположили, что у всех выбывших из исследования нет эффекта от лечения, мы, тем не менее, добились статистически и клинически достоверных различий после лечения.

Мы проводили мониторинг только ближайших исходов, поэтому наши результаты нельзя экстраполировать на более продолжительные временные периоды. Момент второй явки был различным у разных респонденток, однако они так или иначе находились в диапазоне от 2 до 6 месяцев. Следовательно, размер выборки в каждый месяц (2, 3, 4, 5, 6) варьировал от 8 до 12 человек. Стандартная ошибка выборки конкретного месяца была слишком велика для того, чтобы использовать эти данные для каких-либо выводов. При указанном размере выборки мы не выявили различий в средних значениях по шкале ICIQ-UI. За период со 2 по 6 месяц эти отклонения составляли от 3,5 до 4,5 без статистически достоверной корреляции между временем (месяц) и данными по шкале ICIQ-UI. Согласно разнице между данными при явке в первый месяц и второй явкой (2-6 месяц после лечения), мы считаем, что этот источник ошибки увеличивал, а не снижал внутреннюю валидность наших заключений.

В завершение следует отметить, что это первый опыт применения лечения Er:Yag лазером показал возможность клинически достоверных улучшений в ближайшем периоде состояния пациенток со стрессовым недержанием мочи на фоне минимальных нежелательных явлений транзиторного свойства. Лечение может характеризоваться особенной эффективностью у пациенток с нормальным ИМТ.

Данное исследование Er:Yag лазерной терапии у женщин продемонстрировало клинически достоверные ближайшие эффекты, сопровождающиеся улучшением состояния пациенток со стрессовым недержанием мочи с минимальным количеством нежелательных явлений транзиторной природы. С учетом того, что менопауза не оказывает достоверно подтвержденного влияния на риск наступления недержания мочи в целом, практическим результатом нашей работы может стать внедрение малоинвазивных вмешательств у женщин репродуктивного возраста, с тем чтобы предотвращать недержание мочи в постменопаузе, и влияние такового на качество жизни.

Авторы: Н.Фистонич, И. Фистонич, А. Луканович+, С. Финдри Гуштек, И. Сорта Билаяк Турина, Д. Франич. Клиника акушерства и гинекологии, университетская больница Меркур, Загреб, Хорватия; Клиника акушерства и гинекологии с Центром изучения проблем менопаузы, Загреб, Хорватия; Отделение гинекологии, Университетский медицинский центр, Любляна, Словения; Институт проблем общественного здравоохранения, Риека, Хорватия; Отделение акушерства и гинекологии, многопрофильная больница Птуй, Словения.